1“肺主宣发”与“肺主治节”的概念
中医藏象理论认为“肺主气司呼吸，主宣发肃降”。这里的“宣发”是指肺气向上升宣和向外布散，包括排出体内的浊气和升散水谷精气，将由脾运化的水谷精微和津液布散到全身，以滋养脏腑经络，充实肌肤皮毛。而“肃降”则是指将吸入自然界的清气和脾运化的精微向下散布，以养先天。“宣发者升而散之，肃降者沉而敛之”，是肺气运行升降出入的基本形式。这里的“肺气”包括了呼吸之气和主宰全身运行之气2个方面的内容。气的升降出入是中医理论中的一个重要内容，如《素问?六微旨大论》记载：“出入废，则神机化灭；升降息，则气立孤危。故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏”，故“升已必降，降已必升；无升则不降，无降则不升”，这是保障“肺气”正常运行的必然条件，是生命活动的基本规律。
溯本求源，“肺主治节”出自《素问?灵兰秘典论》：“心者，君主之官，神明出焉；肺者，相傅之”。肺气之所以能主治节、能宣能降在于肺气运行具有阴阳两性，“阴平阳秘”为肺气生生不息之动力，升降出入之“神府”。因此“肺主治节”是对肺气运行规律的高度概括，其内涵主要涉及：1）“司呼吸”通过调节呼吸，控制气机的升降出入，保持全身呼吸的通畅；2）“朝百脉”通过调整心脏跳动，血管收缩舒张来调节血液循环；3）“主行水”通调水道，调理体液的输布与排泄。并通过“气、血、水”的运行进一步延伸到全身机能的调节，因此“肺气”的“宣发肃降”直接关系全身各脏腑气机的调节[1-2]。
2“肺失肃降”与疾病的关系
据《太平圣惠方》收录：“夫肺为四脏之上盖，通行诸脏之精气，……宣发腠理，而气者皆肺之所主也”，认为“肺气”的“宣发肃降”是气机升降出入的具体形式，二者相互依存，若肺失宣肃则水湿内停，日久聚而成痰饮。另外“肺主气属卫”，肺气与卫气互为关联。《素问》记载：卫气“循皮肤之中，分肉之间，熏于膏膜，散于胸腹”，这里卫气的功能是温养、排汗以及抵御外邪的入侵。因此“肺气宣，则一身气机通达，三焦通畅，营卫皆和，津液敷布，气化得行则湿邪自去矣”。反之若肺失宣肃则易导致疾病，外邪犯肺通常导致肺气不宣为主，肺气不降为辅；而内伤则常以肺失肃降为主，肺气不宣为辅。例如，“肺失宣发”通常表现为肺气郁闭，体内浊气排出不畅，以及气道内的水津失于布散，产生的水湿、痰浊通常会引起咳吐痰涎、腠理闭塞、皮毛失于充养、憔悴枯槁、无汗等症状。而“肺失肃降”通常表现为不耐寒热，外感六淫、温热邪气或痰瘀均可犯肺，肺气失降通常会引发咳嗽、呼吸急促作喘；同时“肺失肃降”则泛水，表现为水潴留或水肿[3]。因此中医通过调节气机的升降出入来干预和治疗相应的各种疾病[4]。
3基于“宣发肃降”功能的主要生物学机制
3.1植物神经与脏腑自主机能的调节
植物神经是支配内脏运动的自主神经，长期的精神紧张、心理压力以及亚健康状态可引起植物神经紊乱，并诱发心、肺及胃肠功能的紊乱并导致疾病。交感神经受其神经递质去甲肾上腺素（NA）调控，而副交感神经受乙酰胆碱（Ach）调控，肾上腺素能受体和毒蕈碱受体均为G蛋白偶联受体。目前研究认为平滑肌的收缩和舒张主要受Ca2+依赖的肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化水平的调控。而MLC磷酸化的程度又由肌球蛋白轻链激酶（MLCK）和肌球蛋白轻链磷酸酯酶（MLCP）二者的平衡来决定[5]。MLCP能降低MLC的磷酸化水平，导致平滑肌舒张；而MLCK则能增加MLC的磷酸化水平，从而导致平滑肌的收缩。肾上腺素能受体的β亚型与Gs亚基偶联，激活后可活化腺苷酸环化酶（AC），升高胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）的水平，并通过蛋白激酶A（PKA）来调控下游MLCK的磷酸化使之失活，产生舒张效应[6]。毒蕈碱受体中M1、M3和M5能与Gq偶联，激活蛋白激酶C（PKC），打开Ca2+通道并释放胞内钙库Ca2+，促使Ca2+与钙调蛋白复合物的形成（Ca2+/CaM），并激活MLCK进一步磷酸化MLC，使平滑肌收缩[7]。M2和M4能与Gi/o偶联，可抑制β2受体介导的AC的活化，并减缓支气管扩张，而M2受体拮抗剂可以去除其不利影响[8]（图1）。
此外，Rho/ROCK作为胞内的一条非Ca2+依赖通路也参与了MLC的磷酸化和去磷酸化的过程[9]。一方面，Rho相关的卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）通过对MLCP中的肌球蛋白结合亚单位（MBS）特定氨基酸的磷酸化，可减弱MLC的去磷酸化作用；另一方面，ROCK能提高MLCK的活性，促进胞内MLC的磷酸化，并引起细胞收缩。正是由于MLC磷酸化动态平衡的调控，反映了“肺气”运行的阴阳两性，体现了“肺主治节”为“藏之长”的思想。
3.2“宣发肃降”与肾上腺素能受体功能的相关性
“肺主气、司呼吸”是肺的主要功能，而呼吸运动依赖于肺部交感和副交感神经的相互调控。气道平滑肌上主要分布的是β2受体，β2受体激动剂可通过兴奋β2受体舒张气道平滑肌，是临床常用的平喘药物。而M2受体拮抗剂可消除M2受体对β2受体激活的负面作用，可以很好地协同支气管的扩张效果[8,10]。
“脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉”，即“肺气”具有调理心脏以及血液循环的作用。内源性的NA通过心肌中的β1和β2受体激活PKA，并最终促使心肌的收缩[11]。而β受体阻滞剂可消除其负面影响，目前已被广泛地用于高血压、心绞痛、心肌梗死、心脏衰竭等疾病的治疗[12]。
“肺主行水，为水道的上源”，当肺气闭阻，肃降失司，可出现小便不利、浮肿等症状。现代研究发现选择性地阻断尿道和膀胱颈上的α1受体可解除其对括约肌的兴奋作用，可松弛膀胱颈并促进逼尿肌收缩，增加尿量[13-14]。而选择性地激动尿道平滑肌上的β3受体可松弛膀胱平滑肌，提高膀胱的充盈，延长排尿间隔时间[15]。此外，“宣发卫气”调节体温主要是通过皮肤的发汗散热来实现的。拮抗α受体可以降低交感神经的紧张度，舒张皮肤小动脉，增加血流量，促进发汗；而激动β2受体同样导致皮肤小动脉舒张，可促进发汗[16]。
中医将“宣发肃降”的变化定位在其效应和结果上，抽象地概括了肺气运行的状态。而现代医学认为人体的内脏、平滑肌、血管、腺体等的自主功能是由交感和副交感神经的相互平衡和制约来共同实现的。而这种调节机制恰恰与中医的“肺主治节”阴阳平衡的内涵相吻合[17]。因此，本文提出“肺主宣发与肾上腺素能受体及其调控的生理功能相关”的学术假说[18]，希望通过“肺主宣发”与“肺主治节”现代生物学理论上的演绎，药效物质的发现与构效关系的探究，配伍规律以及靶点与通路的验证，来揭示其内在的生命现象的本质。
4“肺主宣发”的药效物质基础
回顾肾上腺素能受体相关药物的发展历程，不难得出结论：具有相似结构的受体也需要结构相似的小分子配体与之相对应。那么在“宣肺”中药中也必然存在与交感神经递质结构相似的激动剂或拮抗剂。因此基于β-AR/cAMP/PKA信号通路，本课题组开发了β2受体激动剂的双荧光报告基因高通量筛选与UPLC-Q/TOF鉴定相结合的筛选与评价体系[19-20]。利用该平台系统地完成了对《中国药典》年版收载的中药材的筛选，发现了一批与肾上腺素能受体激动作用相关的药效成分。例如，从宣肺药中发现了麻黄碱（麻黄）、苦杏仁苷（杏仁）、去甲乌药碱（细辛）、升麻酰胺（升麻）[21]；从陈皮、青皮、枳实等理气药中发现了辛弗林、N-甲基酪胺[22]以及酪胺[23]等系列具有儿茶酚胺类结构母核的β受体激动剂；以及从清热解毒药中发现了莲心碱、荷叶碱（莲子心）[24]，蝙蝠葛碱（北豆根）[25]、青藤碱（青风藤）[26]等具有受体激动作用的生物碱类成分。总结其构效关系及作用规律，大体可以分为以下3种情况。
4.1基于苯乙胺类生物碱的β-AR/cAMP/PKA通路的调控
β受体激动剂是由肾上腺素发展而来的，通常β受体激动剂均具有1-苯基-2-氨基乙醇的基本结构。麻黄作为发汗解表的代表性药材，其源于麻黄属植物地上部分麻黄草，而其地下部分麻黄根却在临床应用上与麻黄草具有完全相反的止汗作用。中医早就确立麻黄在“宣肺”中的关键地位，其中的麻黄碱已被公认为是β受体非选择性激动剂[27]。近期研究发现，麻黄根中的麻黄宁是其主要的药效成分。其中麻黄宁B可通过抑制AC的活性，降低cAMP的产生，可抑制麻黄碱的药理作用[28]。因此苯乙胺类生物碱如麻黄碱、升麻酰胺等是“肺主宣发”调控β-AR/cAMP/PKA通路的关键药效成分。为了提高选择性，延长这类苯乙胺类生物碱的作用时间，早在20世纪50年代就开始基于β2受体进行结构优化，并相继开发了可口服、不易被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）代谢，且选择性好的系列药物，如沙丁胺醇、特布他林、克仑特罗等[29]。
4.2基于体内生物转化的代谢调控机制
机体对植物神经递质的代谢集中在神经、激素和酶3个不同的水平，而最基础的就是酶水平的调节[30]。而这些酶蛋白的表达往往具有特异性，通常集中在特定的组织器官或细胞器及亚结构区域，而控制这些级联反应的早期关键步骤则是最有效的调控方式。
本课题组的研究结果发现酪胺可在体内逐渐转化为去甲肾上腺素，通过激动α受体收缩血管。而添加上述过程的转化酶抑制剂（α-methyl-L-tyrosine或carbidopa），可以有效地减弱其作用效果[23]。枳壳、枳实等理气药中除了含有辛弗林外还含有N-甲基酪胺[31]，而N-甲基酪胺在体内可以逐渐转化为肾上腺素，其对β受体的作用效果要远远好于辛弗林，而且起效缓慢，持续时间长久。此外，苦杏仁中的主要成分苦杏仁苷（amygdalin）已被证明在肠道内可以水解为野樱苷（prunasin）和扁桃腈（mandelonitrile），并在体内可发生氰基转氨基以及苯环的羟基化的代谢反应[32]，推测其代谢产物可能是苦杏仁平喘的主要药效物质。由此可见代谢调控是苯乙胺类成分体内发挥作用的一种重要方式（图2），而这种现象却一直没有引起人们的
